李宝来专家述评：难治性癫痫持续状态治疗策略

难治性癫痫持续状态(refractory status epileptics，RSE)是指足够剂量的初始抗癫痫药物(anti-epileptic drugs，AEDs)，如苯二氮卓类药物后续另一种AEDs仍无法终止的癫痫持续发作和(或)脑电图持续痫性放电。在，无论在神经内科、神经外科、急诊科还是重症医学科，RSE都是危及生命的急危重症。有数据显示：1/3-1/2的癫痫持续状态(status epileptics，SE)将发展成为RSE，约2/5的RSE患者较终死亡，即便存活下来，也存在严重的神经功能缺损，如难治性癫痫或认知障碍。因此，如何尽早开始针对SE进行治疗以及如何阻止RSE的发生，成为改善其预后或结局的关键，本文就此发表一些意见和看法。

一、避免SE初始治疗剂量不足

苯二氮卓类药物后续另一种AEDs的初始治疗失败，是SE转变为RSE的重要因素。而初始治疗失败又与AEDs药物的首剂负荷量不足和(或)后续维持量不足或缺如相关。临床医师在SE发生后的第一时间予AEDs药物治疗毋庸置疑，但对药物剂量特别是首剂负荷量通常顾虑再三，大多采取不足量的“先给点、等等看”，“再给点、再看看”的用药方式。其顾虑的原因无不与呼吸、循环抑制等药物不良反应的风险有关，但顾虑的结果却是终止癫痫发作的药物疗效大大下降，导致SE治疗的优先佳时机被延误。殊不知，多数AEDs(特别是苯二氮卓类药物)随着癫痫持续时间的延长，神经细胞突触后膜上的γ-氨基丁酸(GABA)受体亚单位很快因胞膜内吞作用而移至细胞内，使抑制性电位产生减少;兴奋性谷氨酸受体迅速从胞质内转移至轴突附近，使兴奋性电位产生增加;结果对AEDs快速耐受，SE很快转变为RSE，并增加了控制RSE的难度。

解决AEDs快速耐受的优先好办法是首次AEDs足量。有临床研究证实：只要静脉注射的负荷量和维持量足够，“新药”左乙拉西坦的SE终止率(76.3%)与“老药”劳拉西泮的终止率(75.6%)相当，而呼吸抑制(17.4%)和循环抑制(8.7%)的药物不良反应明显低于劳拉西泮(分别为47.6%和38.1%)。但遗憾的是，两种药物的静脉制剂在均缺如，可供选择的初始AEDs只有地西泮、丙戊酸和苯巴比妥。2011年，一项地西泮与丙戊酸钠比较的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)研究发现：只要负荷量和维持量足够，丙戊酸钠的SE终止率(50%)与地西泮(56%)相当，呼吸抑制率(0%)和循环抑制率(0%)明显低于地西泮(5.5%和5.5%)。但显而易见的是，虽然两种药物的呼吸、循环抑制率较低，但SE的终止率并不理想。2014年，另一项刚刚结束的将苯巴比妥与丙戊酸钠进行比较的RCT研究发现：只要苯巴比妥(静脉推注)的负荷量和维持量足够，SE终止率可高达81.8%，是丙戊酸钠控制率(41.9%)的近2倍;但苯巴比妥推注过程中出现的呼吸抑制率(6.1%)和循环抑制率(15.2%)均高于丙戊酸钠(0%)，并必须采用呼吸机机械通气支持、液体支持和(或)升压药物支持。因此，如何发挥“老药”苯巴比妥优势，并避免其劣势值得进一步探究。2012年，有改变用药方法控制SE的相关文献报道，即将咪达唑仑静脉推注改为肌内注射，与劳拉西泮相比，既缩减了开始用药的时间(1.2min，4.8min)，保持了良好的控制率(73.4%，63.4%);且并未增加呼吸、循环抑制的发生率(14.1%，14.4%)。上述地西泮(负荷量0.2mg/kg静脉推注，维持量4mg/h静脉泵注)、丙戊酸钠(负荷量15-45mg/kg静脉推注，维持量1-2mg/kg/h静脉泵注)、苯巴比妥(负荷量15-20mg/kg静脉推注，维持量100-200mg静脉推注，每6h1次)都是优先常用的一线SE治疗药物，但值得注意的是，如果负荷量或维持量不足，将导致初始治疗失败，使SE发展成为RSE。在难以抉择的药物作用与不良反应之间，我们建议根据患者的年龄、病因、重要器官功能等，选择优先为合适的药物和优先为合理的用药方式，以达到尽快安全有效终止SE的目的。

二、避免RSE麻醉药物治疗时间延误

一旦SE初始治疗失败，RSE诊断成立，必须即刻开始麻醉药物治疗。2012年，美国神经重症学会“癫痫持续状态评估与处理指南”推荐：临床和(或)脑电图癫痫发作5min以上开始SE初始治疗;1h发作仍未终止，开始麻醉剂治疗。而的一项研究显示：SE患者初始治疗时间(平均218h，9d)明显长于相关指南推荐意见。因此，延长SE初始治疗时间，启动麻醉剂治疗过晚，是与SE初始治疗剂量不足并存的另一导致SE转变为RSE的重要因素，可导致后续RSE治疗困难和不良预后。在麻醉药物应用前，通常需要做好机械通气准备，并建立快速静脉输注通道，以应对麻醉药物的呼吸、循环抑制等不良反应。也许受环境和条件的限制，很多医师不愿意迈出这一步，并对RSE自行缓解抱有“幻想”。有研究证实，即便经规范的RSE麻醉药物治疗，无论传统的麻醉药物(戊巴比妥或硫喷妥钠)还是新型的麻醉药物(咪达唑仑或丙泊酚)，仍有28.5%-65.2%的RSE不能早期(<48h)终止，18%-26%的RSE不能较终终止。其机制在于频繁癫痫发作和神经元丢失时，脑神经环路发生重构，包括突触效能改变、现有连接丢失以及新的连接生成，从而永久地改变癫痫易患性，较终导致RSE难以控制。

避免麻醉药物治疗延误的率先方法是加强SE初始治疗后痫性发作的监测，一旦RSE成立，应即刻开始麻醉药物治疗。当然，麻醉药物治疗前必须做好应对药物不良反应的准备工作。

三、强化脑电图监控

SE的终止不能仅看临床抽搐征象。有研究证实：至少14%的非惊厥性癫痫持续状态(nonconvulsive status epilepticus，NCSE)发生在临床抽搐征象消失之后。此时，应用脑电图(electroencephalogram)监测发现痫性放电仍在持续，并成为临床抽搐复发的优先大潜在危险。一旦SE复发，将增加再次终止发作的难度，并很有可能发展成为RSE。因此，在应用AEDs后，不仅要看到临床抽搐发作的终止，还需观察到脑电图痫性放电的终止。同样，RSE的终止也不能仅以观察到临床抽搐的停止为标准，还需要看到脑电图上无痫性放电至少持续24-48h。医师对SE/RSE患者进行脑电图监测的意识不足，这是主观认识的问题。因此，2014年，中华医学会神经病学分会神经重症协作组发表了“惊厥性癫痫持续状态监护与治疗(成人)专家共识”，其中特别强调了脑电图监测的重要性和必要性。据一项关于神经科重症监护病房(neurological care unit，NCU)建设的调查报告显示：用于脑电图监测的仪器设备不足，即具有脑电图监测仪器设备的NCU不到2/3，其中视频脑电图监测仪仅占半数，脑电图用于SE/RSE监测的比例更低，这又是客观条件问题。

解决这一问题的首要任务是临床医师相关认识的提高，即具有对SE患者实施脑电图监测的强烈意识;其次是创造条件，设法增加脑电图监测仪器设备(特别是便携脑电图或视频脑电图的监测设备)并开展工作;第三是争取得到NCU或癫痫中心的脑电图监测技术支持，从而彻底改变SE/RSE患者缺乏脑电图监测的现状。

四、加强病因治疗

尽管我们为终止SE采取了果断的治疗措施，仍然会有部分患者转变为RSE。尽管我们为RSE想尽办法，即脑电图监测下麻醉药物治疗或联合其他(低温等)治疗，以终止发作，但仍然会有部分RSE难以控制，甚至发展成为“恶性癫痫持续状态”(足量或超剂量麻醉药物应用>5d，脑电图已达到爆发-抑制，仍不能有效控制癫痫发作)。其重要原因在于原发疾病，如病毒性脑炎、缺血缺氧性脑病、静脉窦血栓和脑肿瘤等。因此，病因治疗更需突破，炎性反应的快速控制、脑水肿的全面消退、脑血流的迅速恢复以及病灶的彻底清除等均需迅速而有效。只有原发疾病被去除或好转，癫痫发作才会逐渐减少或停止，就像“火焰”被“熄灭”一样。

解决这一问题的关键是重视原发疾病治疗，掌握疾病发生、发展过程中所需应对的关键措施与办法。

总之，在SE的初始治疗阶段，AEDs治疗应足量有效;在RSE的治疗阶段，麻醉药物治疗应果断缜密;在SE和RSE的治疗阶段，脑电图监测下指导用药应推广普及;在sE和RSE治疗的同时，突破性的病因治疗应为“立足之本”，这些举措将给SE和RSE的即刻终止和较终终止带来希望，给患者的良好预后带来转机。